天天速递！这篇Nature论文曾被Science拒稿，作者总结经验：捅破窗户纸！

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近日，中国科学院生物物理研究所的3名“95后”博士生迎来了他们人生中的第一篇《自然》论文。3张年轻脸庞绽放的笑容，与一年前的沮丧形成了鲜明对比。

3名“95”后共同一作（从左至右：李晶晶、余聪、葛蔚然）受访者供图（下同）

当时这篇论文刚刚被另一家顶级学术期刊《科学》拒稿，拒绝的理由非常让人挫败：“创新性不够”。唯一值得欣慰的是，编辑表达了一个观点：“你们研究的这个问题非常有趣。”

得到这个评价后，几名作者重新撰写了文稿，仔细修改了摘要和主图，把编辑眼中“有趣”的问题讲述得更加详尽，也让论文中最富新意的部分更加凸显。最终这项工作赢得了《自然》杂志的青睐。

“这是一个很典型的案例。”本文共同通讯作者之一、生物物理所研究员朱冰对《中国科学报》说，“当你有一个所谓的‘卖点’的时候，一定要把它提炼得足够清晰，要擅于把那层朦朦胧胧的‘窗户纸’捅破。”

“不要觉得这只是论文写作的小技巧，这种能力也能帮助你更好地凝练科学问题，做出更有价值的工作。”他说。

《自然》论文截图

有趣的问题：它是怎么选择“CP”的？

在论文共同第一作者葛蔚然的讲述中，这项研究逐渐生动起来：“大家都知道DNA是生物遗传信息的载体，但你知道它们在真核细胞中是怎么存在的吗？”

在真核细胞中，DNA像绳子一样缠绕在八个组蛋白上，形成类似悠悠球的结构，叫作“核小体”；核小体通过DNA一个一个串起来，然后被有规律地折叠打包，再装进细胞核里。有趣的是，每个组蛋白都有可以灵活摆动的尾巴，能伸到核小体外面。尾巴的不同位置可以被打上不同的“记号”，这些记号不仅能影响染色质折叠的状态，还可以作为一种信息，告诉下游的蛋白要不要过来工作，从而调控基因的表达。

即便DNA的序列没有发生变化，组蛋白上的记号也能通过影响基因表达，形成可遗传的表型变化——这种机制就属于“表观遗传学”。

“在细胞里，既有画下记号的‘笔’，读记号的‘眼睛’，也有能擦掉这些记号的橡皮’。”葛蔚然耐心地解释着，“我们这篇论文关注一个很著名的‘记号’——组蛋白H2A泛素化修饰，能够擦除它的‘橡皮’叫做PR-DUB复合物。尽管这对‘CP’已经被研究得非常多了，但人们一直不知道PR-DUB是怎么在核小体上去掉泛素化修饰的。”

这个现象最迷人的地方在于，在体内时，PR-DUB只能去除核小体H2A特定位点的泛素化修饰，而不能去除其它位点的泛素化修饰。但当PR-DUB离开核小体后，就不再具备这种特异性了，它变得可以擦除不同位点上的泛素化修饰。

“这说明在核小体水平上，存在我们不知道的分子机制来实现这种底物的特异性选择。”葛蔚然说。这正是编辑口中，最有趣的问题所在。

最终的答案出人意料：PR-DUB中发挥主要作用的酶叫做BAP1，这个酶的结构是有方向性的。核小体上探出来的组蛋白“尾巴”，能高高地翘起来，拐一个很大的弯到达BAP1的活性中心，从而让这个酶特异性地擦除尾巴上的H2A泛素化修饰。而其他位点上的泛素化修饰，由于方向不对，无法抵达BAP1酶的活性中心，也就不能被消除了。

“这是一个非常有意义的发现。”朱冰向《中国科学报》解释，“大多数染色质修饰酶的特异性，是通过局部的特异性‘催化口袋’实现的。而这个酶，是已知唯一一个通过大范围的结构取向来获得特异性的。打个比方，它靠的不是口袋本身的结构有特异性，而是直接把口袋转了个方向，只和开口方向的底物结合。”

“如果未来发现，它不是‘唯一一个’，而是‘第一个’，那就更有趣了。那将大大拓展我们对酶特异性的认识。”朱冰补充道，“我想这才是《自然》接受这项工作的原因。”

3位“95后”的接力时速

这篇论文的3位共同一作都是“95后”，其中两人出生于1995年，一人出生于1997年。3个年轻人在这项工作中都经历了许多挑战，也收获了巨大的成长。

今年26岁的葛蔚然，看起来比实际年龄还要小一些。8年前，她以691分的高考成绩成为中国科学院大学（国科大）第二批本科生。在以“科教融合”为特色的国科大，本科生就可以选择一位科学家作为自己的学业导师，就这样，葛蔚然来到了生物物理研究所研究员许瑞明门下。

葛蔚然

大四这年，许老师给她两个课题来选择。第一个课题比较简单，第二个课题则是“传说中的难题”——此前有一位师姐直到毕业也没能做出来。没有太多犹豫，葛蔚然选择了更有挑战性的那个。

但即便是“学霸”，刚开始做实验时也频频受挫，“十有八九都是失败的结果”。在不断重复和试错的过程中，她渐渐锤炼出更加积极平和的心态，对知识和技术的把握也越来越纯熟了。

28岁的余聪是葛蔚然的同门师兄，主要负责这项工作中有关冷冻电镜的部分。在为PR-DUB与核小体复合物样品“拍照”这一步上，他足足困了3年。

因为酶发挥作用的速度非常快，整个过程转瞬即逝，很难用冷冻电镜拍清楚。“就像拍一个迅速摇头的人。他的身体和四肢都很清楚，唯独最重要的脑袋看不清楚。”他笑道。

后来，他们想出一套巧妙的办法：引入单点突变来降低酶的活性，让酶的动态变成“慢动作”。同时运用蛋白质交联等技术，不松不紧刚刚好地把酶的“脑袋”固定住。终于拍出了清晰的照片。

这个难点突破后，后续的研究工作就顺利了很多。